Wkrótce do San Giovanni Rotondo zaczęły przybywać rzesze pielgrzymów i dziennikarzy, którzy chcieli zobaczyć niezwykłego kapucyna. Stygmaty i mistyczne doświadczenia o. Pio były także przedmiotem wnikliwych badań ze strony Kościoła. W związku z nimi o. Pio na 2 lata otrzymał zakaz publicznego sprawowania Eucharystii i spowiadania wiernych. Sam zakonnik przyjął tę decyzję z wielkim spokojem. Po wydaniu opinii przez dr Festa, który uznał, że stygmatyczne rany nie są wytłumaczalne z punktu widzenia nauki, o. Pio mógł ponownie sprawować publicznie sakramenty. Ojciec Pio był mistykiem. Często surowo pokutował, bardzo dużo czasu poświęcał na modlitwę. Wielokrotnie przeżywał ekstazy, miał wizje Maryi, Jezusa i swojego Anioła Stróża. Bóg obdarzył go również darem bilokacji - znajdowania się jednocześnie w dwóch miejscach. Włoski zakonnik niezwykłą czcią darzył Eucharystię. Przez długie godziny przygotowywał się do niej, trwając na modlitwie, i długo dziękował Bogu po jej odprawieniu. Odprawiane przez o. Pio Msze święte trwały nieraz dwie godziny. Ich uczestnicy opowiadali, że ojciec Pio w ich trakcie - zwłaszcza w momencie Przeistoczenia - w widoczny sposób bardzo cierpiał fizycznie. Kapucyn z Pietrelciny nie rozstawał się z różańcem. W 1922 r. powstała inicjatywa wybudowania szpitala w San Giovanni Rotondo. Ojciec Pio gorąco ten pomysł poparł. Szpital szybko się rozrastał, a problemy finansowe przy jego budowie udawało się szczęśliwie rozwiązać. "Dom Ulgi w Cierpieniu" otwarto w maju 1956 r. Kroniki zaczęły się zapełniać kolejnymi świadectwami cudownego uzdrowienia dzięki wstawienniczej modlitwie o. Pio. Tymczasem zakonnika zaczęły powoli opuszczać siły, coraz częściej upadał na zdrowiu. Zmarł w swoim klasztorze 23 września 1968 r. Na kilka dni przed jego śmiercią, po 50 latach, zagoiły się stygmaty.

W 1983 r. rozpoczął się proces informacyjny, zakończony w 1990 r. stwierdzeniem przez Kongregację Spraw Kanonizacyjnych jego ważności. W 1997 r. ogłoszono dekret o heroiczności cnót o. Pio; rok później - dekret stwierdzający cud uzdrowienia za wstawiennictwem o. Pio. Beatyfikacji o. Pio dokonał Jan Paweł II 2 maja 1999 r. 16 czerwca 2002 r. Ojciec Święty dokonał jego kanonizacji.